对于未能将女性纳入试验，研究人员除了认为女性波动的“非典型”激素导致将其身体用于研究不够方便外，还声称女性更难招募。的确，由于女性承担着照护责任，她们的闲暇时间更少，而且可能也没法随叫随到，比如在接送孩子上学时就很难准时去研究场所报到。然而，这里的主要问题是调整试验时间表以适应女性，而不是简单地把她们排除在外，而且无论如何，如果你真想找到女性受试者，是有可能找到的。对FDA授权的医疗产品试验进行评介后，我们发现，在血管闭塞装置试验（只要你的血管没有先天自动闭合就可使用）中，女性仅占受试者的18%，[50]在冠状动脉支架试验（顺带一提，这是另一种女性在试验后比男性差的装置）中，女性占32%，[51]而在面部除皱试验和牙科器械试验中，女性分别占90%和92%。

为了解决医学研究中女性代表不足的问题，一种更新颖简单的方法出现了：宣称不存在任何问题，女性已得到了足够的代表，难为你这么操心。2018年2月，《英国药理学杂志》发表了一篇题为《临床注册试验中的性别差异：真的存在问题吗？》的文章，[52]声称对“FDA批准的常见处方药的公开注册档案进行了横断面式、结构化的研究”，并得出结论说：不，这个问题并非“真实存在”。这篇论文的作者全部是男性。

先不提“什么是不真实的命题”这种哲学争论，作者的结论实在令人费解。首先，只有28%的药物试验有数据可查，所以我们无从了解样本的代表性。仅就研究人员能够获得的数据而言，有超过四分之一的试验显示，其女性参与者的数量与美国受该药物治疗、但仍受疾病影响的女性比例不符。此外，这项研究并没有涉及非专利药的临床试验，而这类药物占美国处方的80%。[53]美国FDA将仿制药描述为“一种与已上市的品牌药相同的药物”，在原品牌药的专利到期后再出售。仿制药的药物试验比最初的试验要少得多，只要证明同样的生物利用度就行，而且它们“几乎完全”是在年轻成年男性身上进行的。[54]但这个问题很关键，因为即使是相同的活性成分，不同的非活性成分和不同的制造技术也会影响药物的效力。[55]果然，在2002年，FDA的药物评估和研究中心表示：“在大多数非专利药和参考药的生物等效性上，男性和女性在统计学上存在显著差异。”[56]

尽管如此，作者声称没有证据表明女性在临床试验中存在系统性的代表不足，因为在第二期和第三期试验中，女性分别占48%和49%。但研究作者自己说，在第一期的试验中，女性只占参与者的22%。而且，与他们的结论可能暗示的相反，女性在第一期试验中的代表性不足确实很重要。根据FDA的说法，对女性来说，第二常见的药物不良反应是这种药根本不起作用，尽管它对男性明显有效。因此，考虑到两性的巨大差异：在第一期的试验中，我们排除了多少对女性有效的药物，仅仅因为它们对男性无效？

深入研究这些数据，作者完全没有解决的另一个问题是：这些药物是否在女性月经周期的不同阶段进行了测试。很可能他们没有，因为大多数药物都没有。当女性被纳入试验时，她们往往是在月经周期的早期卵泡期接受测试，此时激素水平处于最低，也就是表面上与男性最相似的时候。这个想法是“尽量减少雌二醇和黄体酮对研究结果可能产生的影响”。[57]但现实生活并不是一项研究，在现实生活中，这些恼人的激素会对结果产生影响。迄今为止，人们已经发现月经周期对抗精神病药、抗组胺药、抗生素治疗以及心脏药物治疗的影响。[58]一些抗抑郁药物被发现在女性的不同生理周期会产生不同的影响，这意味着药物剂量可能在某些时间节点上过高，而在另一些时间点上过低。[59]女性也更有可能出现药物引起的心律失常，[60]在月经周期的前半段风险最高。[61]当然，这可能是致命的。

最后，作者没有考虑可能对女性有益但从未进行人体试验的药物治疗的数量，因为早在细胞和动物试验阶段这些药物就被排除在外了。这个数字可能相当可观。近50年来，科研人员一直在报告动物在药物试验中的性别差异，但2007年的一篇论文发现，90%的药理学论文都只描述雄性动物的研究。[62]2014年的另一篇论文发现，22%的动物研究没有明确指出性别，而在那些明确指出性别的动物中，80%只包括雄性。[63]

也许从性别数据缺口的角度来看，最令人恼火的是，雌性甚至没有被纳入针对女性流行疾病的动物研究中。例如，女性患抑郁症的可能性比男性高70%，但在涉及动物脑部疾病的研究时，研究雄性动物的可能性是雌性的5倍。[64]2014年的一篇论文发现，在针对女性流行疾病并指明性别的研究中（44%），只有12%的研究对象是雌性动物。[65]即使将两性都包括在内，也不能保证数据是按性别分析的：一篇论文报告说，在包括两性的研究中，有三分之二的研究结果并未按性别分析。[66]这样真的不要紧吗？2007年有项对动物研究的评介，发现在为数不多的涉及老鼠的研究中，54%的研究揭示了药物的性别依赖效应。[67]

这些性别依赖效应可能会产生极端影响。塔米·马蒂诺博士研究昼夜节律对心脏病的影响，在2016年生理学会的一次演讲中，她讲述了近期一个令人震惊的发现。她和她的团队进行了一项研究，发现一天中心肌梗死的发作时间会影响生存的机会。在白天突发心肌梗死会引发更强烈的免疫反应。尤其是它会引发更强烈的中性粒细胞反应（中性粒细胞是一种白细胞，通常在受伤时最先出现），而这种反应能带来更高的生存概率。马蒂诺解释说，这一发现多年来在许多不同的动物身上被复制了很多次，成为“文献中关于生存的黄金标准”。

因此，当2016年另一组研究人员发表了一篇论文时，马蒂诺和她的团队“相当吃惊”。这篇论文发现，白天出现心肌梗死会引发更强烈的中性粒细胞反应——但会造成更低的生存概率。他们久久百思不得其解，最后终于意识到历史研究和这项新研究之间有一个根本的区别：旧的研究使用的都是雄性老鼠，而这篇新论文使用的是雌性老鼠。不同性别，完全相反的结果。

至于细胞研究，2011年一项对10种心血管期刊的评介发现，若明确指出性别，那么69%的细胞研究报告仅使用雄性细胞。[68]“若明确指出性别”是一项重要警告：2007年对645个心血管临床试验的分析（均发表在著名期刊上）发现，只有24%提供了特定性别的结果。[69]2014年，一项对5种主要外科期刊的分析发现，76%的细胞研究没有明确指出性别，而在那些明确指出性别的研究中，71%只包括雄性细胞，只有7%报告了以性别为基础的结果。[70]同样，即使是在女性中更为普遍的疾病，也能发现研究人员“专门”研究XY细胞。[71]

就像在动物和人类研究中一样，当在细胞研究中分析性别时，也出现了巨大的差异。多年来，研究人员一直对移植自肌肉的干细胞的不可预测性感到困惑（有时它们能让病变肌肉再生，有时却起不了任何作用），最终他们恍然大悟：这些细胞并非不可预测——只是雌性细胞促进了再生，而雄性细胞没有。2016年的一项研究发现，雄性和雌性细胞对雌激素的反应存在性别差异，这或许会引起对女性健康更为紧迫的担忧。研究人员[72]让雄性和雌性细胞接触这种激素，然后用一种病毒感染它们，只有雌性细胞对雌激素产生反应，并击退了病毒。这是一个诱人的发现，它不可避免地引出了以下问题：女性错失了多少治疗方式，只因为针对雄性细胞的测试没有效果？

所有这些证据摆在面前，研究人员如果还能继续真诚地认为性别无关紧要，就着实耐人寻味了。相反，很明显，麦吉尔大学的神经学家杰弗里·莫吉尔对性别差异研究组织说，没有在研究的“一开始”囊括两性，“不仅是缺乏科学常识、浪费金钱的行为，也是一个道德问题”，他是对的。[73]然而，女性在医学研究中的代表性仍然不足，你甚至不能指望特定的性别试验能充分代表女性。当2015年高调发布的“女用伟哥”[74]被发现可能与酒精产生负面作用时（大多数读者肯定都知道，男性和女性对酒精的吸收程度不同[75]），它的制造商斯普劳特制药公司表现出非常端正的态度，他们决定对此进行一项试验——但是招募了23名男性和2名女性。[76]他们也没有按性别分类数据。

斯普劳特公司不是个例。过去10年里主要期刊上发表的几篇评论都指出，研究论文常见的问题是要么没有按性别来列出结果，要么没有解释为什么性别的影响被忽视了。[77]2001年美国政府问责局（国会监督机构）对FDA的一项审计发现，约三分之一的文件没有按性别区分结果，40%的文件甚至没有具体说明参与者的性别。审计人员的结论是，FDA“没有有效监督药物开发中与性别差异相关的数据呈现和分析”，[78]而这一发现在2007年得到了证实：一项对提交给FDA的新药申请报告的分析发现，这些报告没有建立起申请数据分析的标准。[79]2015年，政府问责局批评美国国立卫生研究院（NIH）未能定期追踪研究人员是否确实评估了性别差异。[80]在代表大多数研究的非政府资助试验中，情况往往更糟。2014年一项对心血管试验性别分析的调查发现，61项由NIH资助的试验中有31项按性别分析了结果，而567项非NIH资助的临床试验中只有125项按性别分析了结果。[81]

缺乏按性别分列的数据影响了我们向女性提供合理医疗建议的能力。2011年，世界癌症研究基金会抱怨称，在纳入了男女两性的有关饮食对癌症影响的研究中，只有50%将数据按性别进行了分类，因此很难制定对男女都适用的癌症预防饮食指南。[82]例如，随着年龄的增长，女性可能应该比男性摄入更多的蛋白质（因为肌肉质量下降），但“支持老年女性肌肉蛋白质合成的每餐最佳摄入量尚未确定”。[83]

明明已经花了大力气将两性纳入研究，到头来却未能按性别分列数据，这种做法令人费解，更何况，正如斯坦福大学的隆达·席宾格所说的那样：“经费被白白浪费，研究结果将无法被未来的统合分析采用。”[84]因为女性在试验中的代表性如此之低，进行统合分析的能力就可能意味着生与死的区别。

2014年，一项对FDA数据库中心脏再同步化治疗装置（CRT-D——本质上是一种更复杂的心脏起搏器）试验的评论发现，女性约占试验参与者的20%。[85]每项研究中的女性数量都非常少，因此将男性和女性的数据分列出来并没有显示出任何统计学意义上的差距。但是，当评论作者把所有的试验结果和按性别分类的数据结合起来时，他们发现了一些令人震惊的东西。

CRT-D用于纠正心脏电信号的延迟。它们被植入已经衰竭的心脏，D的意思是除颤器。这个除颤器（我们大多数人应该都在医疗剧或其他节目中看到过更大的型号）对心脏进行某种类似于硬复位的操作，将不规则的节律震荡出去，使其能够以正确的节律重新启动。我接触过的一位医生将CRT-D描述为“症状控制”。它们不能治愈疾病，但可以防止许多人过早死亡。如果你的心脏需要150毫秒或更长时间才能完成一个完整的电波（QRS波），你就应该植入一个。而如果你的心脏能在这段时间内完成一个完整的循环，你就用不上它。

统合分析发现，如果你碰巧是女性，结果就不一样了。虽然150毫秒的阈值对男性有效，但对女性来说却多了20毫秒。这听起来可能不算什么，但统合分析发现，QRS波间期在130至149毫秒之间的女性，只要植入先进的起搏器，心脏衰竭或死亡的概率就会降低76%，单是死亡率一项也能降低76%。但在现行准则之下，这些女性根本无法安装该装置。因此，由于这些试验将男性身体视为默认，将女性视为附带，数以百计的女性陷入了本可避免的心力衰竭和死亡。

CRT-D远非唯一未考虑女性使用的医疗技术——2014年的一项分析发现，只有14%获批的医疗设备研究将性别作为关键的结果衡量标准，只有4%的研究将女性参与者的亚组分析纳入其中，这并不奇怪。[86]2010年的一篇论文发现：“初级心脏起搏器植入过程中急性并发症的风险增加，与女性的性别有关，与年龄或植入设备的类型无关。”[87]2013年，一种据称是革命性的人工心脏被研发出来，但它对女性来说太大了。[88]它的设计者们正在研究一个更小的版本，这当然很好，但令人震惊的是，和其他人工心脏一样，[89]女性版人工心脏是在默认的男性版出现之后许多年才出现的。